Adenosine A2A receptor antagonists: a new alternative for parkinson disease treatment. / Antagonismo do receptor da adenosina A2a: Nova perspectiva para o tratamento da doenÃa de Parkinson

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2009

RESUMO

A doenÃa de Parkinson (DP) à uma desordem neurodegenerativa, caracterizada pela destruiÃÃo dos neurÃnios nigroestriatais dopaminÃrgicos. O tratamento atual para esta doenÃa està restrito ao alÃvio sintomÃtico, porque atà o presente momento nÃo existem agentes capazes de inibir a degeneraÃÃo neuronal. Existem evidÃncias experimentais de que antagonistas de receptores A2A da adenosina poderiam ser Ãteis no tratamento de DP. Com a finalidade de investigar essa possibilidade, o presente trabalho demonstrou os efeitos da cafeÃna e do CSC (8-(3-chlorostyryl caffeine) no comportamento rotacional e nas alteraÃÃes neuroquÃmicas em ratos lesionados com 6-OHDA, como modelo da doenÃa de Parkinson. Os animais (ratos Wistar machos, 250-280g) foram tratados com cafeÃna (10 e 20 mg/kg, i.p.) diariamente durante 14 dias, iniciando 1h apÃs a lesÃo ou 7 dias, iniciando seis dias apÃs a lesÃo com 6-OHDA ou com CSC (1 e 5 mg/kg, i.p.) diariamente durante 7 dias, iniciando 6 dias apÃs a lesÃo com 6-OHDA, sozinho ou associado com L-DOPA (CSC 1 mg/kg, i.p. + L-DOPA 50mg/kg + Benzerazida 12,5 mg/kg, i.p.). Os resultados mostraram que houve um aumento significativo do nÃmero de rotaÃÃes induzidas por apomorfina nos animais lesionados com 6-OHDA (50 vezes) quando comparados aos animais falso operados. O tratamento com cafeÃna, principalmente durante 14 dias e o tratamento com CSC produziram uma recuperaÃÃo motora parcial com reduÃÃo do nÃmero de rotaÃÃes. A 6-OHDA provocou morte neuronal evidenciada pela reduÃÃo dos nÃveis de monoaminas (75-85%) quando comparadas ao lado contralateral. Nos grupos tratados com cafeÃna ou CSC sozinho ou associado com L-DOPA a reduÃÃo dos nÃveis de DA, 5HT e seus metabÃlitos foi menor. As concentraÃÃes dos aminoÃcidos glutamato e GABA foram significativamente aumentadas (3,8 e 3 vezes, respectivamente) no estriado de ratos lesionados. O CSC reverteu essas alteraÃÃes significativamente e foi observada uma potencializaÃÃo desses efeitos na associaÃÃo com L-DOPA. Os experimentos in vitro demonstraram que a cafeÃna e o CSC apresentaram um forte efeito neuroprotetor nas cÃlulas mesencefÃlicas de rato expostas a 6-OHDA. O tratamento com CSC ou cafeÃna aumentou significativamente o nÃmero de cÃlulas viÃveis apÃs a exposiÃÃo das cÃlulas a 6-OHDA, como foi demonstrado pelo teste do MTT. A exposiÃÃo das cÃlulas mesencefÃlicas a 6-OHDA aumentou os conteÃdos de nitrito e a peroxidaÃÃo lipÃdica, que retornaram a concentraÃÃes normais apÃs tratamento com CSC ou cafeÃna. AlÃm disso, a 6-OHDA reduziu o nÃmero de cÃlulas normais e aumentou o nÃmero de cÃlulas apoptÃticas e o tratamento com CSC ou cafeÃna reverteu esses efeitos da 6-OHDA, promovendo aumento do nÃmero de cÃlulas viÃveis e reduÃÃo do nÃmero de cÃlulas apoptÃticas. Houve uma reduÃÃo do nÃmero de microglias ativadas apÃs a exposiÃÃo das cÃlulas a cafeÃna e a 6-OHDA, o mesmo nÃo ocorreu apÃs a exposiÃÃo das cÃlulas ao CSC e a 6-OHDA. O tratamento com cafeÃna reduziu o aumento do nÃmero de astrÃcitos reativos induzidos pela 6-OHDA, enquanto o CSC nÃo apresentou esse efeito. Esses resultados mostraram que ambos, a cafeÃna e o CSC apresentaram aÃÃes neuroprotetoras em cÃlulas mesencefÃlicas de rato expostas a 6-OHDA. O presente trabalho mostrou que a cafeÃna e o CSC reverteram Ãs alteraÃÃes comportamentais e neuroquÃmicas da 6-OHDA, apresentando efeitos possivelmente benÃficos no tratamento da DP.

ASSUNTO(S)

neuropsicofarmacologia corpo estriado receptor adenosine a2a receptor da adenosina a2a corpus striatum doenÃa de parkinson parkinson disease

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