Analysis of p16 gene mutations and deletions in childhood acute lymphoblastic leukemias
AUTOR(ES)
Lemos, José Alexandre Rodrigues, Defavery, Ricardo, Scrideli, Carlos Alberto, Tone, Luiz Gonzaga
FONTE
Sao Paulo Medical Journal
DATA DE PUBLICAÇÃO
2003
RESUMO
CONTEXTO: O gene supressor tumoral p16 codifica uma proteína inibidora da quinase ciclina dependente 4(cdk4) que bloqueia a divisão celular na fase G1 do ciclo celular. Alterações neste gene foram relatadas em várias neoplasias, incluindo as leucemias linfoblásticas agudas, principalmente da linhagem T. OBJETIVO: Verificar prováveis alterações do gene p16 em leucemias linfoblásticas agudas em crianças, utilizando o método de reação de polimerase em cadeia - polimorfismo conformacional em fita simples e seqüenciamento direto de nucleotídeos e comparar a sobrevida livre de eventos com a presença ou não de alterações (deleções ou substituições de bases) do gene p16, utilizando o método de Kaplan-Meir e teste log-rank. TIPO DE ESTUDO: Estudo retrospectivo. LOCAL: Departamento de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. PARTICIPANTES: Foram estudadas 56 crianças (16 do sexo feminino e 40 do masculino) com leucemia aguda com idade média de quatro anos. Quarenta pacientes (71,43%) tinham leucemias linfoblásticas agudas de células B, 12 (21,43%) tinham leucemias linfoblásticas agudas de células T e 4 (7,1%) eram bifenotípicas. AMOSTRA: Amostras de DNA foram extraídas de medula óssea obtidas ao diagnóstico e/ou na recaída. Em dois casos de leucemias linfoblásticas agudas de células T, o DNA obtido do líquido céfalo-raquidiano foi analisado. VARIÁVEIS ESTUDADAS: Deleções ou substituições de bases nos éxones 1, 2 e 3 do gene p16 foram determinadas pela reação de polimerase em cadeia - polimorfismo conformacional em fita simples e seqüenciamento de nucleotídeos. A sobrevida livre de eventos foi determinada segundo o método de Kaplan-Meier e teste log-rank para pacientes com gene p16 normal e alterado. RESULTADOS: Em cinco casos (quatro leucemias linfoblásticas agudas pré B CALLA+ e uma leucemia linfoblástica aguda T) foram observadas deleções no éxon 3. Foram verificadas migrações anômalas no polimorfismo conformacional em fita simples em sete casos no éxon 1, seis no éxon 2 e cinco no éxon 3. A confirmação da mutação pelo seqüenciamento direto do DNA ocorreu em quatro casos no éxon 1 e 2 no éxon 2. Foram comparadas as curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier e teste log-rank e não se obteve diferença estatisticamente significativa da sobrevida livre de eventos em cinco anos entre os grupos de criança com leucemia linfoblática aguda com p16 normal e alterado e também entre os pacientes com leucemia linfoblástica aguda B com p16 normal e alterado. Não foi possível avaliar pelo método de Kaplan-Meier os pacientes com leucemia linfoblástica aguda T devido ao pequeno número de casos. CONCLUSÕES: Os resultados obtidos, principalmente em relação à freqüência de deleções, foram concordantes com vários autores que sugerem que deleções do gene p16 possam ser eventos iniciais da gênese leucêmica. Tendo em vista o pequeno número de amostras estudadas, não foi possível realizar a correlação entre leucemia linfoblática aguda na infância e as mutações de ponto no gene p16 encontradas neste estudo. Não se obteve significância estatística entre sobrevida livre de eventos e alterações do p16 em leucemia linfoblática aguda pelo método de Kaplan-Meier. A freqüência de alterações do p16 em leucemia linfoblástica aguda B e T foram concordantes com os estudos realizados em alguns centros mundiais. Sugerimos a realização de uma pesquisa multicêntrica com um maior número de casos, principalmente sobre leucemia linfoblástica aguda T, a fim que seja possível traçar um perfil de alterações do gene p16 em crianças brasileiras.
ASSUNTO(S)
leucemia linfoblástica aguda gene supressor tumor p16
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