Contribuição da angiotensina-(1-7) no núcleop paraventricular do hipotálamo para a manutenção da pressão arterial e da atividade simpática

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

O Núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) constitui um dos grupos de neurônios premotores simpáticos reguladores do tônus simpático vasomotor. Inibição destes neurônios com microinjeções do agonista de receptor GABAA, muscimol, reduz a pressão arterial (PA) e a atividade simpática. Este efeito é mais pronunciado em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), sugerindo que uma hiperatividade dos neurônios do PVN pode ser responsável pelos altos níveis de PA e atividade simpática observados nestes animais. A Ang-(1-7) está presente em diversas áreas do sistema nervoso central (SNC), incluindo PVN. Aplicação deste peptídeo por microiontoforese aumenta a taxa de disparo neuronal no PVN. Este estudo teve por principal objetivo avaliar o possível envolvimento da Ang-(1-7), atuando sobre os neurônios do PVN, na manutenção do tônus simpático e da PA em condições fisiológicas normais e alteradas caracterizadas por elevados níveis de PA e atividade simpática. Adicionalmente, no sentido de confirmar a importância das angiotensinas cerebrais na modulação do tônica simpática gerada pelo PVN, utilizamos o modelo TGR(ASrAOGEN) (TGR), que apresenta baixos níveis de angiotensinogênio (AOGEN) cerebral. Sob o efeito de anestesia (uretana, 1.2-1.4 g/kg de peso corporal i.p.), ratos Wistar machos (300-350g) foram preparados para o registro de PA, frequência cardíaca (FC), atividade simpática do nervo renal (RSNA) e submetidos a uma craniotomia para permitir a introdução de agulhas de microinjeção no PVN. Microinjeções bilaterais de Ang-(1-7) e de Ang II no PVN, promoveram elevação acentuada de RSNA e em magnitude similar [Ang-(1-7): +24±8%, Ang II: +22±2% vs salina: +3±3%; P<0.05]. O bloqueio endógeno da Ang-(1-7), utilizando o antagonista seletivo desta Ang, A-779, em duas doses (0,1nmol e 1nmol) induziu queda de RSNA comparável àquela induzida pelo potente agonista de receptor GABAA, muscimol (dose baixa: -26±6%, dose alta: -21±5%, Mus: -24±4% vs salina: -2±3%). O bloqueio dos receptores AT1 da Ang II, utilizando o antagonista seletivo, Losartan, reduziu os níveis de PA sem alterar a atividade simpática. Curiosamente, o bloqueio dos receptores AT2, promoveu redução de RSNA (-xix 22±5%), que embora na mesma magnitude induzida pelo A-779 apresentou um padrão de resposta diferente. A exposição à ciclos de eucapnia e hipóxia intermitente (E-HI) por 14 dias promoveu aumento de PA em ratos Sprague-Dawley (SD) cronicamente infundidos com salina no PVN (E-HI salina: +12±2 mmHg vs sham salina: -2±1 mmHg; P<0.01), comparado a animais sham (expostos ao ar ambiente). A inibição do PVN através da infusão crônica de muscimol preveniu a elevação de PA (E-IH Mus: -9±4 mmHg), reduzindo também os níveis de FC (E-IH Mus: -32±12 bpm vs E-IH salina: 5±9 bpm; P<0.05). O bloqueio crônico dos receptores da Ang- (1-7) (Mas) e da Ang II (AT1 e AT2) preveniu o aumento de PA induzido por E-HI (E-IH A-779: -5±1 mmHg, E-IH Los: -9±4 mmHg, E-IH ZD7155: -11±4 mmHg e EIH PD123319: -4±3 mmHg vs E-IH salina: 12±2 mmHg; P<0.05). Em animais sham, houve redução de PA somente nos grupos tratados com antagonistas de receptor AT1 (sham Los: -9±2 mmHg, sham ZD7155: -6±1 mmHg vs sham salina: - 2±1 mmHg; P<0.05). A hiperosmolaridade plasmática, induzida através da infusão periférica de salina hipertônica (SHT, 2,5M) durante 30 minutos em animais anestesiados, promoveu aumento dos níveis de PA e redução de RSNA. O bloqueio da Ang-(1-7) endógena, após este estímulo, resultou em queda acentuada de PA (SHT A- 779: -40±9 mmHg vs SHT salina: -7±3 mmHg; P<0.01) e RSNA (SHT A-779: -37±6% vs SHT salina: -2±3 %; P<0.01). O bloqueio da Ang II através dos receptores AT1, também promoveu redução destas variáveis, porém em menor magnitude (SHT Los: -16±7 mmHg; P<0.01 e SHT Los: -12±5 %; P<0.05). Vale ressaltar que os efeitos do Losartan e do A-779 nesta condição foram mais pronunciados do que em animais normais. A inibição neuronal do PVN em TGR(ASrAOGEN), através da microinjeção bilateral de muscimol, resultou em queda atenuada de PA (TGR: -17±5 mmHg vs SD: -32±3 mmHg), FC (TGR: -23±6 bpm vs SD: -77±9 bpm) e RSNA (TGR: -3±10% vs SD: -29±8%) comparado a animais SD submetidos ao mesmo protocolo. Estes resultados sugerem que o tônus simpático gerado pelo PVN seja suprimido neste modelo TGR. Em conjunto, nossos resultados demonstram que a Ang-(1-7) participa da manutenção tônica simpática e de PA exercida pelo PVN através de um efeito possivelmente excitatório. Adicionalmente, este efeito parece ser mais pronunciado durante E-HI simulando a apnéia do sono e na hiperosmolaridade plasmática, sugerindo que o aumento de PA observado nestas condições é, pelo menos parcialmente dependente da ação da Ang-(1-7) e também da Ang II sobre os neurônios do PVN. Finalmente, a importância das angiotensinas cerebrais, particularmente da Ang-(1-7) na modulação simpática foi confirmada uma vez que o tônus simpático vasomotor gerado pelo PVN parece estar suprimido no modelo TGR(ASrAOGEN).

ASSUNTO(S)

hipotalamo teses. fisiologia teses. angiotensina receptores teses. pressão arterial teses.

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