Mecanismos envolvidos no aumento da concentração plasmática de Sb a partir das composições de antimoniato de meglumina com ciclodextrina, visando o tratamento oral das leishmanioses

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

O antimoniato de meglumina (AM), complexo de antimonio pentavalente (Sb(V)) com N-metil-D-glucamina (NMG), tem sido usado como medicamento de primeira escolha no tratamento das leishmanioses. De administracao parenteral, recentemente foi relatado que a associacao entre o AM e a s-ciclodextrina (s-CD) e capaz de tornar esse antimonial ativo por via oral em modelo de leishmaniose cutanea. Contudo, como o AM e altamente soluvel em agua e, muito provavelmente, nao interage com a cavidade hidrofobica da s-CD, os mecanismos responsaveis pelo aumento de absorcao oral do antimonial na composicao AM/s-CD diferem daqueles que atuam nos complexos de inclusao farmaco/s-CD convencionais. A presente tese propos fornecer dados sobre o modo de acao da composicao AM/s-CD. Para tal, o AM e a composicao AM/s-CD foram caracterizados do ponto de vista fisico-quimico e sua absorcao por via oral e permeacao em modelo lipidico de membrana foram estudadas. Sabendo-se que o processo de preparo da composicao AM/s-CD se da em duas etapas, em que a mistura equimolar AM + s-CD e aquecida, a 55oC por 48 horas, e em seguida liofilizada, foram avaliados os efeitos do aquecimento e da liofilizacao nas caracteristicas fisico-quimicas daquela composicao. Medidas de osmolaridade e analise por ESI-MS de solucoes aquosas do AM e da mistura equimolar AM + s-CD comprovaram que o aquecimento promove a dissociacao do AM em especies de baixo peso molecular (Sb-NMG 1:1) e a formacao do complexo ternario NMG-Sb-s-CD. Analises por dicroismo circular e ESIMS permitiram mostrar que a etapa de liofilizacao promove associacoes multiplas entre o AM e a s-CD, incluindo a formacao de complexos (NMG-Sb)2-s-CD e (NMG-Sb-s-CD)2. Estudos de absorcao de Sb por via oral em camundongos a partir das misturas AM + s-CD nao aquecida, AM + s-CD aquecida e AM + s-CD aquecida e liofilizada indicaram que a etapa de aquecimento aumenta menos que duas vezes o nivel de Sb no soro de animais, enquanto a etapa de liofilizacao aumenta esse nivel de duas a tres vezes. Foi desenvolvido e avaliado um modelo lipidico de membrana, consistindo em lipossomas contendo glutationa reduzida, para o estudo de permeacao de Sb(V) atraves de bicamada lipidica. Este modelo permitiu determinar um coeficiente de permeabilidade para o antimoniato de potassio, cujo valor foi de 0,82 x 10-10 cm s-1, a 37oC, para membrana de fosfatidilcolina de soja, valor proximo do relatado na literatura para aquele do ion Cl-. A comparacao da velocidade de permeacao do AM com aquela da composicao AM/s-CD nao mostrou diferenca significativa nas condicoes de concentracao e de temperatura utilizados neste modelo. Esses resultados comprovam que o aquecimento, seguido de liofilizacao da mistura AM + s-CD sao necessarios para o aumento significativo na absorcao oral de Sb para essa composicao. Um estudo por DC revelou ainda que essa composicao atua como um sistema de liberacao prolongada do AM, podendo alterar seu sitio de absorcao, uma vez que a s-CD se mantem intacta por todo o trato gastrointestinal ate o colon. Em adicao as novas informacoes obtidas sobre os mecanismos envolvidos no aumento de concentracao plasmatica de Sb na composicao AM/À-CD, o presente trabalho permitiu propor duas novas formulacoes para a administracao oral do Sb: uma que consiste no AM pre-aquecido, potencialmente menos toxico e de menor custo, em comparacao as composicoes AM/s-CD; e a outra que consiste numa composicao AM/s-CD mais soluvel em relacao a composicao 1:1, e potencialmente menos toxica e de menor custo.

ASSUNTO(S)

tratamento parenteral teses. leishmaniose teses.

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