Mutação inativadora do TLR4 protege contra a obesidade e a restencia a insulina induzidas por dieta hiperlipidica / Loss-of-function mutation in toll-like recptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistence

AUTOR(ES)

Daniela Miti Lemos Tsukumo

DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Estudos recentes demonstram que a obesidade está associada com a resistência à insulina e com um estado de inflamação crônica subclínica. Os ?Toll-Like Receptors? (TLRs) têm um papel fundamental na ativação do sistema imune através do reconhecimento de antígenos de microorganismos. O TLR4 é um subtipo de TLRs que é ativado pelo lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas e por outros agonistas, como os ácidos graxos saturados. A ativação do TLR4 estimula vias inflamatórias relacionadas à indução de resistência à insulina, como a JNK e a IKK?. Neste estudo, demonstrou-se que camundongos C3H/HeJ, que apresentam uma mutação inativadora do TLR4, estão protegidos da obesidade e da resistência à insulina induzidas por dieta hiperlipídica. Além disso, músculos sóleos isolados de camundongos C3H/HeJ estão protegidos da resistência à insulina induzida por ácidos graxos. Camundongos C3H/HeJ tratados com dieta hiperlipídica (DH) apresentam um menor ganho de peso, maior tolerância à glicose e maior sensibilidade à insulina em relação aos controles em DH. A análise morfométrica do tecido adiposo evidenciou que os adipócitos dos camundongos C3H/HeJ em DH são 30% menores em relação aos adipócitos dos camundongos controle tratados com a mesma dieta. Foi evidenciada uma maior fosforilação em tirosina do IRS-1 e maior fosforilação da Akt, após estímulo com insulina, em músculo, tecido adiposo e fígado de camundongos C3H/HeJ tratados com DH em relação aos controles. Observou-se uma maior ativação da JNK, da IKK? e da iNOS em músculo, tecido adiposo e fígado de animais controle tratados com DH quando comparado com camundongos C3H/HeJ tratados com a mesma dieta. O tratamento com palmitato reduziu a captação de glicose e a síntese de glicogênio em 40-50% em músculo sóleo isolado de camundongos controle, mas este efeito não foi observado em músculo sóleo isolado de camundongos C3H/HeJ. Em resumo, o nosso estudo demonstra que a inativação do TLR4 previne a obesidade induzida por dieta, a ativação da IKK?, da JNK, a resistência à insulina em camundongos em DH, além da resistência à insulina induzida por palmitato em músculo isolado. O estudo sugere que o TLR4 tem um papel importante na interligação entre o sistema imune inato e a resistência à insulina, sendo um possível alvo terapêutico para a obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2

ASSUNTO(S)

tlr4 obesity obesidade resistencia a insulina toll-like receptor 4 gene insulin resistance

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