Planejamento e síntese de novos compostos derivados de agliconas triterpênicas de espécies de ilex visando à atividade antimalárica / Conception et synthèse de nouveaux dérivés de génines triterpéniques d’Ilex à visée antipaludique

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

A Malária é uma doença endêmica que representa um grave problema de saúde pública na África, Ásia, Oceania e América Latina. Na América latina as principais áreas endêmicas estão na Bacia Amazônica e, infelizmente, são registrados cem mil novos casos clínicos no Brasil anualmente. Atualmente, mesmo nos Estados Unidos e no Oeste da Europa, o número de casos de malária tem aumentado a cada ano devido aos viajantes que vêm de áreas de risco. Este trabalho apresenta a síntese de compostos visando aumentar a atividade antimalárica de triterpenos através de farmacomodulação, especialmente em C-3 e em C-28 dos ácidos ursólico e oleanólico. Sete produtos naturais foram obtidos a partir das espécies sul-americanas Ilex paraguariensis e Ilex dumosa: os triterpenos ácido ursólico e ácido oleanólico e as matessaponinas 1 e 3, bem como, os derivados peracetilados das matessaponinas 1, 2 e 3. Três séries de derivados triterpênicos foram sintetizadas: derivados dos ácidos ursólico e oleanólico com modificações no ciclo A, derivados ferrocênicos e derivados piperazínicos do ácido ursólico. Estes compostos foram testados in vitro frente a cepas de Plasmodium falciparum. Os derivados piperazínicos do ácido ursólico foram os mais ativos. Sete novos análogos apresentaram atividade em concentrações na ordem de nanomolar (IC50 78 a 964 nM), enquanto que a cloroquina apresentou IC50 de 130 nM. Baixos índices de resistência cruzada com a cloroquina foram observados. Este estudo também contribuiu para o melhor entendimento da relação estrutura-atividade (REA) para a classe de derivados piperazínicos do ácido ursólico. Desta forma, foi demonstrada a importância do esqueleto triterpênico e do grupamento acetila em C-3 para a atividade antimalárica. O grupamento piperazina foi identificado como farmacóforo nesta série de compostos. Foi caracterizada a importância de substituintes hidrofílicos no nitrogênio terminal da cadeia lateral bis-(3-aminopropil)piperazina através de um estudo de relação estrutura-atividade quantitativa (QSAR). O possível mecanismo de ação destes compostos foi sugerido via inibição da formação de β-hematina a partir de testes in vitro e de modelagem molecular.

ASSUNTO(S)

Ácido ursólico : derivados dérivés de l’acide ursolique extracao extraction semi-síntese hemisynthèse pharmacomodulation farmacomodulação analogues de triterpènes análogos triterpênicos inibição de beta-hematina antipaludique atividade antimalárica β-hématine ilex

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