Polimorfismo genético da quimiocina SDF-1 humana e expressão do RNA mensageiro do seu receptor CXCR4 em leucemia e linfoma

Gabriela Gonçalves de Oliveira Cavassin

O SDF-1 (fator derivado do estroma da medula óssea), também conhecido como CXCL12, e seu receptor CXCR4 estão envolvidos no tráfego de células B e progenitores hematopoéticos. A medula óssea produz o SDF-1, o qual possui atividade marcante de quimiotaxia através da ligação com seu receptor CXCR4 acoplado a proteína G, em um complexo que envolve 7 domínios glicoprotéicos transmembrana celular. O SDF-1 não é somente expresso na medula óssea, mas também em outros tecidos, sugerindo outras atividades biológicas, não restritas somente à migração de precursores hematopoéticos. Existe a hipótese que o SDF-1 contribui para o extravasamento de leucócitos mesmo na ausência de inflamação, um processo importante no tráfego dos linfócitos. O sequenciamento da quimiocina SDF, (GenBank: L 36033), revelou um polimorfismo no segmento evolucionário conservado da região 3? não codificadora (3?UTR), (posição 801 G è A) do gene estrutural transcrito. Este alelo variante pode ter funções regulatórias importantes, resultantes do aumento na concentração de SDF. As análises demonstraram que 38,8% (24/62) dos pacientes portadores de linfoma possuem o genótipo heterozigótico 3?A/wt em contraste com 26,1% (11/42) dos pacientes diagnosticados com leucemia linfóide. A porcentagem de portadores do gene 3?A teve variação estatisticamente significante entre os pacientes diagnosticados com linfoma em relação aos pacientes diagnosticados com leucemia linfóide. Essa variação genética deve representar uma função regulatória importante pelo possível aumento de SDF-1 pelo estroma dos linfonodos. Este trabalho sugere que este polimorfismo pode ser um determinante diferencial nos pacientes acometidos com linfomas e leucemias. Têm-se identificado, em uma proporção crescente, moléculas quimioatraentes capazes de permitir a migração in vitro de células linfóides. Um exemplo é a leucemia linfóide crônica, onde as células expressam CXCR4 e podem ser atraídas pelo grandiente da quimiocina SDF-1. Em adição, o CXCR4 é altamente expresso em células de linfoma, bem como em linhagens mielóides. A fim de se avaliar a importância da expressão do receptor CXCR4 no desenvolvimento das células leucêmicas, tráfego celular e tratamento clínico, realizou-se ensaios para a expressão de RNA mensageiro do receptor CXCR4 em sangue periférico de 10 pacientes com LLA, além da comparação com dados clínicos relevantes. Quando utilizou-se primers específicos para o RNA mensageiro do receptor CXCR4, foi detectada uma banda única de 400 pb proveniente do RNA obtido das amostras celulares de sangue periférico de 6 pacientes, os quais sofreram recidiva e foram submetidos à quimioterapia por mais de 3 anos. Além disso, detectou-se o genótipo wt/wt para o SDF-1 nestes mesmos pacientes. Em contraste, o RNA mensageiro específico para CXCR4 não foi encontrado nas células de 4 pacientes, os quais já haviam terminado a quimioterapia. Desses últimos pacientes, observou-se que um era portador do genótipo wt/wt e três eram heterozigotos para o gene SDF1-3?A. Ensaios do RNA mensageiro para o receptor CXCR4 em células de sangue periférico de pacientes portadores de leucemia linfóide aguda juntamente com a genotipagem de SDF-1, podem representar novos marcadores para avaliar a eficácia do tratamento desses pacientes.

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