The role of human dendritic cells in the functional driving of autoreactivity toward Hsp60, in humans / Papel das células dendríticas no direcionamento funcional da auto-reatividade celular à HSP60, no sistema humano

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

Nosso objetivo, neste trabalho, foi verificar se a interação das células dendríticas (DCs) com antígenos da Hsp60 induz um efeito sinérgico no direcionamento de uma resposta imune reguladora, no sistema humano. Células dendríticas humanas maduras (mDC) e imaturas (iDC e iDC IL-10) foram geradas, in vitro, a partir de monócitos de 15 de indivíduos saudáveis. Estas células foram caracterizadas quanto à (i) morfologia, (ii) imunofentotipagem, (iii) produção de citocinas e, (iv) capacidade de estimular aloproliferação. Analisamos a auto-reatividade de linfócitos T (LT) dirigida a diferentes DCs (mDC, iDC e iDC IL-10). Na interação de antígenos da Hsp60 com essas diferentes DCs, verificamos: (i) a capacidade de induzir a produção de citocinas pelas DCs e de inibir a sua produção espontânea, (ii) a auto-reatividade de linfócitos T dirigida a esses antígenos (proliferação e produção de citocinas), (iii) a expressão gênica de um painel de moléculas reguladoras (TGFb, receptor de TGF-b, IL-10 e GATA3) e inflamatórias (IFNg, TNF-a e T-bet) em linfócitos, T no contexto de células dendríticas imaturas. As mDC apresentaram expressão de CD83, maior expressão de CD80, e CD86, assim como induziram respostas alogenéicas mais intensas do que as DCs imaturas. Apesar de haver variabilidade na produção de citocinas, apenas as DC imaturas produziram espontaneamente IL-10, e as DCs maduras produziram mais freqüentemente IFN-g e TNF-a. Analisando o efeito dos antígenos da Hsp60 sobre a produção de citocinas, observamos tanto indução quanto inibição da produção de IFN-g, TNF-a, IL-4 e IL-10 nos três grupos de DC. Porém, a inibição predominou sobre a produção nos três grupos de DC. A auto-reatividade proliferativa de LT dirigida às diferentes DCs foi mais freqüente nas culturas com as DCs maduras (6/10) do que com as DCs imaturas (4/10). Também detectamos produção das citocinas IFN-g, TNF-a, e IL-2 para todos os grupos de células, porém, mais freqüentemente na auto-reatividade contra as DCs maduras. Diversos antígenos da Hsp60 foram capazes de inibir esta auto-reatividade. O peptídeo N7 teve um efeito dominante na inibição da auto-reatividade proliferativa de linfócitos T dirigida às mDCs. A auto-reatividade a antígenos da Hsp60, de um modo geral, foi maior com as DCs imaturas. Diversos antígenos foram capazes de induzir proliferação e produção de citocinas. Todavia, o peptídeo C3 foi imunodominante (6/10) na indução de resposta linfoproliferativa, no contexto das iDCs. A expressão gênica de moléculas reguladoras e inflamatórias foi verificada em linfócitos T, na auto-reatividade a antígenos da Hsp60. Observamos modificações importantes de praticamente todas as moléculas estudadas. Verificamos um predomínio de modificações reguladoras para os genes TGFb, TGF-bR, GATA3, TNF-a e T-bet. O peptídeo N7 induziu modificações dominantemente reguladoras em todas as condições em que ele foi testado. Em conclusão, verificamos que antígenos da Hsp60 têm efeito direto na produção de citocinas das diferentes DCs. Também têm a capacidade de ativar, simultaneamente, em linfócitos T, na interação com as células dendríticas, genes funcionalmente antagônicos. Isto reafirma a diversidade funcional da Hsp60. Ademais, identificamos o peptídeo N7 como potencialmente imunorregulador e o consideramos um candidato a ser testado em protocolos para indução de tolerância.

ASSUNTO(S)

peptides proteínas de choque térmico heat shock proteins tolerância imunológica dendritic cells peptídeos immunological tolerance células dendríticas

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